Projets

IMPACT DES ACIDES GRAS FURANIQUES SUR LES TROUBLES MUSCULO-ARTICULAIRES INDUIT PAR LE VIEILLISSEMENT

PEI Montpellier Accélérateur d’innovation 2024-2025 (Christine Feillet-Coudray, François Casas)

Le vieillissement conduit au développement de pathologies chroniques musculosquelettiques telles que la sarcopénie ou l’arthrose. Les étiologies communes à ces deux pathologies seraient une augmentation du stress oxydant et une inflammation systémique à bas bruit. Des travaux in vitro ont montré que les FuFAs possèdent des effets antioxydants et anti-inflammatoires. De premières études pré-cliniques des laboratoires DMEM de l’INRAE et U1183 de l’INSERM sur cellules musculaires C2C12 et chez la souris saine ou obèse indiquent que les FuFAs améliorent la sensibilité à l'insuline, augmentent l’anabolisme musculaire, mimant en partie l’effet de l’activité physique, et auraient des effets anti-senescence.

Les effets des FuFAs sur le muscle ont fait l’objet d’un dépôt de brevet européen en collaboration avec la SATT AxLR de Montpellier sous le n° 22306916.2 (Furan fatty acids for enhancing muscle mass). Ce projet vise à explorer in vivo chez la souris âgée, les effets des FuFAs pour lutter contre les troubles musculo-articulaires induit par le vieillissement. Cette étape est indispensable afin de pouvoir envisager d’étudier les effets d’une supplémentation en FuFAs chez l’Homme, dans le but de développer un traitement thérapeutique de fond à la disposition des cliniciens et pour des millions de patients.

Collaboration avec le CIRAD (UMR Qualisud et UPR BioWooEB), l’IRMB et l’université de Kasetsart (Thailande)

IMPACT DES ACIDES GRAS FURANIQUES SUR LA DYSFONCTION MÉTABOLIQUE LIÉE À L’OBÉSITÉ

Projet financé par le Groupe Lipides Nutrition 2023-2024 (Christine Feillet-Coudray, François Casas)

Les acides gras furaniques (FuFAs) sont connus pour leurs effets anti oxydants, anti inflammatoires et antimicrobiens, et pourraient donc être des molécules intéressantes pour lutter contre les complications liées à la surcharge pondérale.

L’objectif de ce projet est d’explorer les modifications métaboliques induites par une supplémentation en FuFA-F2 chez la souris soumis à un régime enrichi en gras et en sucre (régime HFHS) et induisant une obésité. Dans ce contexte nous nous attacherons plus particulièrement : 1) à déterminer l'impact de la supplémentation en FuFA-F2 sur l’homéostasie métabolique en général (sensibilité à l’insuline, tolérance au glucose, stéatose hépatique, inflammation, stress oxydant) et sur le métabolisme musculaire en particulier (masse et fonction du muscle) dans un modèle d’obésité induite par l’alimentation (DIO) ; 2) à étudier les voies de signalisation impliquées dans les effets métaboliques observés.

Collaboration avec le CIRAD (UMR Qualisud et UPR BioWooEB) et l’université de Kasetsart (Thailande)

BEDREST et DRY IMMERSION

(A Chopard, G Py, C Ramonatxo)

Nous étudions le déconditionnement musculaire et l’optimisation des contremesures. Les modèles humains de dry immersion et de Bed Rest nous permettent respectivement de cibler les événements précoces et tardifs des adaptations. Parmi différents paramètres étudiés (atrophie, baisse de force, changements typologiques), nous nous centrons également sur le point spécifique de l’accumulation d’infiltrations graisseuses et de leur prévention. En parallèle des expérimentations humaines, nous menons des expérimentations animales visant à étudier les phénomènes fondamentaux et appliqués du déconditionnement musculaire, avec notamment les mécanismes liés aux infiltrations graisseuses et les contremesures.

L’induction d’une dysbiose chez des souris (via un traitement antibiotique) provoque des modifications physiologiques importantes au niveau musculaire telle qu’une fatigabilité musculaire exacerbée (en contraction ex vivo) ainsi qu’un impact délétère sur la masse musculaire.

Nous faisons ici l’hypothèse que chez l’homme une immersion sèche de 5 jours mimant une microgravité, et induisant une fonte musculaire est associée précocement à une dysbiose. Ce volet expérimental s’inscrit dans un projet pluri-annuelle et translationnelle plus large permettant de comparer divers modèles expérimentaux d’hypoactivité et dans différentes espèces animales (Souris, Rat) et d’établir une carte d’identité bactérienne associée à l’hypoactivité afin de proposer in fine des contre-mesures nutraceutiques nouvelles de type probiotique et/ou prébiotique ciblées.

Exercice excentrique contre le déconditionnement dans l’insuffisance rénale chronique

(R Candau, H Bernardi)

L’insuffisance rénale chronique (IRC) reste un problème de santé publique avec près de 3 millions de patients IRC. Malgré l’amélioration continue des méthodes de dialyse, la morbi-mortalité des patients IRC reste très importante. Il semble donc important de trouver des pistes thérapeutiques innovantes afin d’améliorer l’état de santé de ces patients. La dysfonction musculaire induite par l’insuffisance rénale est un facteur émergent indépendant de comorbidité chez le patient HD. La perte de masse musculaire, et la réduction de la force musculaire constitue un facteur indépendant de mortalité. La sarcopénie, associant diminution de la masse et de la force est le tableau clinique le plus souvent observé. L’exploration conjointe de la masse et de la force musculaire est donc nécessaire en HD.

Le pédalage de type excentrique à charges modérées (très peu coûteux d’un point de vue énergétique) est particulièrement adapté pour lutter contre les effets de l’atrophie et la perte de capacités fonctionnelles dans un cadre de pathologies chroniques ¹³ mais aucun dispositif excentrique n’existe encore au lit du patient alors que c’est précisément dans cette situation que les atrophies les plus sévères se manifestent. Notre groupe a réalisé un prototype destiné au lit du patient, actuellement en évaluation clinique (Thèse d’Université mixte AIDER UMR 866).

2018-2021 Le projet «Human at home» Pédalage excentrique au pied du canapé

(R Candau) - Région FEDER HUT

L’ambition du projet HUT est d’envisager, à travers une approche scientifique critique associant sciences «dures» et sciences «humaines», les conditions d’une vie meilleure dans le logement de demain. Le terrain d’étude est constitué d'un "appartement-observatoire", un véritable appartement loué à Montpellier, rempli d'objets connectés et de 45 capteurs de toutes sortes (température, humidité, pression, lumière, détecteur de son, mouvements du sol, reconnaissance faciale, etc.). Nos travaux visent à développer pour HUT un «vélo 2.0» connecté avec un pédalage excentrique pour lutter contre les effets de la sédentarité. L'exercice excentrique est une solution particulièrement appropriée dans l'appartement de demain en raison de son impact significatif sur le système musculo-squelettique et de la faible dépense énergétique associée et de la thermolyse. L'objectif du projet est d'observer l'utilisation faite par les locataires d’un tel dispositif en termes de quantité d'exercice excentrique et concentrique réalisée.

https://actu.fr/economie/projet-hut-a-montpellier-on-prepare-le-logement-du-futur_23109441.html

Muscle post-mortem

(A Bonnieu, B Chabi)

Le secteur de l'élevage est confronté à une demande croissante des consommateurs pour des produits répondant clairement aux attentes en matière de sécurité, de goût, de valeur nutritionnelle, mais aussi de bien-être des animaux, d'agriculture durable et respectueuse de l'environnement (Grunert et al, 2006). Plus récemment, s’est rajouté une préoccupation croissante en santé publique, en raison du lien probable entre la consommation de viande rouge et le cancer colorectal ce qui questionne le statut antioxydant de la viande.

Nos travaux antérieurs ont établi que l’invalidation de la myostatine conférait au muscle squelettique un environnement protecteur antioxydant caractérisé par de très faibles niveaux de TBAR et de fortes concentrations de glutathion. L’objectif de ce projet est de comprendre le lien entre l'expression de la myostatine et les qualités de la viande. Notre objectif est d’utiliser le modèle de maturation post mortem du muscle chez les espèces murines pour analyser l’apparition de produits d’oxydation (détermination de l’indice de peroxydabilité) et pour modifier le pouvoir antioxydant du muscle (statut antioxydant global, vitamines et enzymes antioxydantes) à l’aide de produits naturels antioxydants qui pourraient être essentiels pour la valeur nutritionnelle et la santé de la viande. Nous allons d’abord utiliser le modèle de souris Mstn KO avant d’étendre l’analyse au modèle agronomique bovin.

Influence du phénotype musculaire sur sa fonction sécrétoire

Le muscle squelettique est un organe endocrinien capable de produire et de sécréter des protéines (myokines) et des micro-ARN (miARN) qui sont capables de provoquer des effets auto/paracriniens mais aussi endocriniens et de réguler la fonction métabolique d'autres tissus et organes. On sait qu'un grand nombre de ces médiateurs biologiques sont régulés par l'exercice physique. Cependant, l'influence du phénotype des muscles squelettiques et des mitochondries en particulier est inconnue.

Dans un premier temps, nous voulons déterminer l'influence du phénotype des muscles squelettiques dans la production et la sécrétion des miARN. Pour répondre à ces questions, trois modèles de souris ont été choisis : Mstn-/-, p43-/- et p43-Tg qui se distinguent par leur masse musculaire squelettique, leurs caractéristiques contractiles et leurs activités métaboliques. En utilisant le muscle quadriceps de C57Bl6 et de nos modèles de souris, nous avons étudié l'expression des miARNs sur des puces Agilent (1881 miARNs) (GeT-TRiX, Toulouse). Avec cette puce, 762 miRNAs sont détectés dans le muscle. Parmi eux, 28 miRNAs sont différentiellement exprimés chez les Mstn-/-, 100 chez les p43-/- et 40 chez les p43-Tg. Après analyse bioinformatique, certains miRNAs seront testés in vitro sur des cellules C2C12 et sur d'autres lignées cellulaires (HepG2 et Ins1). En parallèle, la sécrétion de ces miRNAs sera étudiée en récupérant des exosomes de cultures primaires de cellules satellites de nos différents modèles de souris. 

Influence de la stimulation transitoire de l'activité mitochondriale au stade pronucléaire sur la reprogrammation épigénétique précoce et sur le métabolisme de la souris.

Nous avons observé chez des souris témoins ainsi que chez les souris p43-/- et Mstn-/-, que la présence unique de pyruvate dans le milieu de culture de l'embryon de souris au stade 1 cellule  induit des modifications du phénotype contractile du muscle squelettique à l'âge adulte. Ces résultats démontrent pour la première fois que le métabolisme précoce de l'embryon peut induire une orientation précoce du phénotype du muscle squelettique à l'âge adulte (Bertrand-Gaday et al, soumis). Cet effet à long terme indique également que cette variation transitoire du statut énergétique de l'embryon modifie son épigénome lors d'une reprogrammation épigénétique intense.

En utilisant les mêmes modèles animaux, nos objectifs sont d'étudier l'impact de la stimulation transitoire de l'activité mitochondriale de l'embryon immédiatement après la fécondation sur la reprogrammation épigénétique. Pour cela, les embryons de femelles gravides seront collectés au stade 1 cellule et incubés, comme précédemment, pendant 16 heures soit en milieu M16, soit en milieu M16 pyruvate. Les embryons à 2 cellules seront ensuite fixés et des marqueurs épigénétiques (groupes acétyle et méthyle sur les histones H3) seront analysés par immunofluorescence. En fonction des résultats obtenus et en relation avec la bibliographie, nous analyserons ensuite soit les niveaux de méthylation de l'ADN, soit le transcriptome des embryons afin de mieux comprendre les interrelations entre métabolisme/épigénome /transcriptome / phénotype.

Impact des lipides bioactifs sur l'activité mitochondriale

L'équipe du Professeur Kahn (Yore et al, Cell, 2014) a récemment découvert une nouvelle famille de lipides endogènes, naturellement présents dans certains aliments et ayant des effets métaboliques bénéfiques, les esters d'acides gras hydroxylés ou FAHFAs. Cette découverte ouvre des perspectives très intéressantes dans la prévention des troubles métaboliques associés à l'obésité. En raison des liens importants entre le dysfonctionnement mitochondrial et les troubles métaboliques, l'effet potentiellement bénéfique des FAHFAs, observé sur l'inflammation et l'insulinorésistance, pourrait s'exercer notamment par la modulation de la fonction mitochondriale et pourrait ainsi avoir un impact sur le phénotype musculaire. Les données d'une étude préliminaire in vitro menée dans notre UMR ont indiqué que ces FAHFAs modulent efficacement le fonctionnement de l'activité mitochondriale dans les myoblastes de souris C2C12. Cependant, il existe encore peu de recherches sur leur biosynthèse et sur les mécanismes d'action des FAHFAs dans l'organisme, notamment en ce qui concerne la fonction mitochondriale et leur influence sur le tissu musculaire. En effet, en raison de sa masse et de son activité, le tissu musculaire joue un rôle clé dans la prévention des maladies métaboliques. Dans le cadre de la thèse de Mme Benlebna (bourse d'excellence algérienne), nous étudions l'effet métabolique de ces lipides bioactifs chez des souris nourries avec des régimes de contrôle ou des régimes à haute teneur en gras et en saccharose.